Vitenskap

Noen salamandere kan gjenvinne tapte kroppsdeler. Kunne mennesker en dag gjøre det samme? | Innovasjon

Som amfibier går, er axolotls ganske søte. Disse salamanderne har et halvt smil av Mona Lisa og røde gjær som får dem til å se påkledd til en fest. Du vil kanskje ikke ha dem i sønnen din, men de er også kannibaler. Mens det var sjeldent nå i naturen, pleide axolotls å klekkes masse, og det var en salamander-spis-salamander-verden. I et så tøft barnehage utviklet de seg - eller kanskje holdt - evnen til å vokse igjen kappede lemmer .

Deres regenerative krefter er bare utrolige, sier Joshua Currie, biolog ved Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute i Toronto som har studert salamanderregenerering siden 2011. Hvis en axolotl mister en lem, vil vedhenget vokse tilbake, i akkurat riktig størrelse og orientering. . I løpet av noen uker forsvinner sømmen mellom gammelt og nytt helt.

Og det er ikke bare ben: Axolotls kan regenerere eggstokk og lungevev, til og med deler av hjernen og ryggmargen.





Salamanders eksepsjonelle comeback fra skade har vært kjent i mer enn et århundre, og forskere har avslørt noen av hemmelighetene. Den forsegler amputasjonsstedet med en spesiell hudtype som kalles sårepitel, og bygger deretter litt vev som kalles blastema, hvorfra den nye kroppsdelen spirer. Men inntil nylig har de fine detaljene i cellene og molekylene som trengs for å lage et ben fra bunnen, vært unnvikende.

Med det siste sekvensering og montering av axolotls gigantiske genom, skjønt, og utvikling av teknikker for å modifisere skapningens gener i laboratoriet, regenereringsforskere er nå klar til å oppdage disse detaljene. Ved å gjøre det vil de sannsynligvis identifisere salamander-triks som kan være nyttige i humanmedisin.



Studier belyser allerede involverte celler og definerer de kjemiske ingrediensene som trengs. Kanskje, om flere tiår fra nå, kan folk også vokse organer eller lemmer igjen. I en nærmere fremtid antyder funnene mulige behandlinger for måter å fremme sårheling og behandling av blindhet.

Ideen om menneskelig regenerering har utviklet seg fra en til en når de siste tiårene, sier David Gardiner, en utviklingsbiolog ved University of California, Irvine. Alle antar nå at det bare er et spørsmål om tid, sier han. Men det er selvfølgelig fortsatt mye å gjøre.

Regenerering av regnbue

I en arbeidsdel er celler og vev som instrumentene i et orkester: Hver bidrar med handlinger, som musikalske noter, for å skape en symfoni. Amputasjon resulterer i kakofoni, men salamandere kan rappe lederens stafettpinne og tilbakestille det gjenværende vevet til orden - og helt tilbake til symfoniens første sats, da de først vokste en lem i embryoet.



De grunnleggende trinnene er kjent: Når en lem fjernes, det være seg av sulten søsken eller nysgjerrig eksperimentator, i løpet av få minutter vil axolotls blod koagulere. I løpet av timer deler hudceller seg og kryper for å dekke såret med en sårepidermis.

Deretter migrerer celler fra nærliggende vev til amputasjonsstedet og danner en klatt av levende materie. Denne blobben, blastemaet, er der all magien skjer, sa Jessica Whited, en regenerativ biolog ved Harvard University, i en presentasjon i California i fjor. Det danner en struktur omtrent som det utviklende embryoets lemknopp, som lemmer vokser fra.

Denne filmen viser immunceller, merket for å lyse grønt, og beveger seg i en regenererende axolotl fingertupp. Forskere vet at immunceller som makrofager er avgjørende for regenerering: Når de fjernes, er prosessen blokkert. (Kreditt: Josh Currie)

Til slutt blir celler i blastemaet til alt vevet som trengs for den nye lemmen og legger seg i riktig mønster og danner et lite, men perfekt lem. Denne lemmen vokser deretter til full størrelse. Når alt er gjort, kan du ikke en gang fortelle hvor amputasjonen skjedde i utgangspunktet, forteller Whited Knowable Magazine .

Forskere kjenner til mange av molekylære instrumenter, og noen av tonene, involvert i denne regenereringssymfonien. Men det har tatt mye arbeid.

første permanente europeiske bosetningen i Nord-Amerika

Da Currie startet som en ny postdoktor med Elly Tanaka, en utviklingsbiolog ved Research Institute of Molecular Pathology i Wien, husker han at han lurte på: Hvor kommer cellene for regenerering fra? Tenk på brusk. Oppstår det fra de samme cellene som det gjør i embryoet under utvikling, kalt kondrocytter, som er igjen i lemmerstubben? Eller kommer det fra en annen kilde?

For å lære mer, fant Currie ut en måte å se på individuelle celler under mikroskopet akkurat som regenerering fant sted. Først brukte han et genetisk triks for å tilfeldig merke kodene han studerte i en salamander med en regnbue med farger. For å gjøre ting enkelt, skar han bare en fingertupp fra fagene sine. Deretter lette han etter celler som stakk ut - for eksempel en oransje celle som endte opp omgitt av et hav av andre celler farget grønt, gult og så videre. Han spores disse markante cellene, sammen med deres fargematchede etterkommere, i løpet av ukene med lemmeregenerering. Hans observasjoner, rapportert i tidsskriftet Utviklingscelle i 2016, belyste flere hemmeligheter til regenereringsprosessen .

axolotl celler.jpg

Regenerativ biolog Joshua Currie merket cellene i axolotls med en regnbue med farger, slik at han kunne følge deres migrasjon etter at han amputerte spissen av salamanders fingertuppene. På dette bildet, tre dager etter amputasjon, har huden (ufarget) allerede dekket såret.(Josh Currie)

For det første er cellereiser nøkkelen. Celler utvider seg virkelig fra hvor de er og kryper til amputasjonsplanet for å danne dette blastemaet, sier Currie. Avstandscellene vil ferdes avhenger av størrelsen på skaden. For å lage en ny fingertupp trakk salamanderne på celler innen ca. 0,2 millimeter fra skaden. Men i andre eksperimenter der salamanderne måtte erstatte et håndledd og en hånd, kom cellene så langt som en halv millimeter unna.

Mer påfallende oppdaget Currie at bidrag til blastema ikke var det han opprinnelig hadde forventet, og varierte fra vev til vev. Det var mange overraskelser, sier han.

Kondrocytter, som er så viktige for å lage brusk i embryoer, migrerte ikke til blastemaet (tidligere i 2016, Gardiner og kollegaer rapporterte lignende funn ). Og visse celler som kom inn i blastemaet - pericytter, celler som omgir blodkar - var i stand til å gjøre mer av seg selv, men ingenting annet.

De virkelige virtuosene i regenerering var celler i huden som kalles fibroblaster og periskeletale celler, som vanligvis omgir bein. De så ut til å spole tilbake utviklingen, slik at de kunne danne alle slags vev i den nye fingertuppen og forvandle seg til nye kondrocytter og andre celletyper også.

Til Currie's overraskelse ankom ikke disse kildecellene samtidig. De første på scenen ble kondrocytter. Latecomers ble til det myke bindevevet som omgir skjelettet.

Hvordan gjør cellene det? Currie, Tanaka og samarbeidspartnere så nærmere på bindevev og undersøkte gener som ble slått på og av av individuelle celler i et regenererende lem. I et 2018 Vitenskap papir rapporterte teamet det celler reorganiserte sin genaktiveringsprofil til en nesten identisk, sier Tanaka, til de som er i lemknoppen til et utviklende embryo.

Muskel har i mellomtiden sin egen variant på regenereringstemaet. Moden muskel, i både salamandere og mennesker, inneholder stamceller som kalles satellittceller. Disse skaper nye celler når muskler vokser eller krever reparasjon. I en 2017-studie i PNAS , Viste Tanaka og kollegaer (ved å spore satellittceller som ble gjort til å lyse rødt) at de fleste, om ikke alle, av muskler i nye lemmer kommer fra satellittceller.

Oppskrift på regenerering

Hvis Currie og Tanaka undersøker instrumentene til regenereringssymfonien, dekoder Catherine McCusker melodien de spiller, i form av kjemikalier som skyver prosessen videre. En regenerativ biolog ved University of Massachusetts Boston, hun publiserte nylig en en slags oppskrift for å lage et axolotl lem fra et sårsted . Ved å erstatte to av tre viktige krav med en kjemisk cocktail, kunne McCusker og hennes kolleger tvinge salamandere til å vokse en ny arm fra et lite sår på siden av en lem, og gi dem en ekstra arm.

ekstra arm.jpg

Ved å bruke det de vet om regenerering, lurte forskere ved University of Massachusetts overarmsvev til å vokse en ekstra arm (grønn) oppå den naturlige (rød).(Kaylee Wells / McCusker Lab)

Det første kravet til regenerering av lemmer er tilstedeværelsen av et sår og dannelse av sårepitel. Men et sekund, visste forskere, var en nerve som kan vokse inn i det skadede området. Enten selve nerven, eller cellene den snakker med, produserer kjemikalier som trengs for å gjøre at bindevevet blir umodent igjen og danner blastema. I studien i 2019 Utviklingsbiologi , McCusker og kolleger - ledet av tidligere arbeid av et japansk team - brukte to vekstfaktorer, kalt BMP og FGF, for å oppfylle det trinnet i salamandere som mangler nerve på riktig sted.

Det tredje kravet var at fibroblaster fra motsatte sider av et sår skulle finne og berøre hverandre. I en håndamputasjon, for eksempel, kan celler fra venstre og høyre side av håndleddet møtes for å mønstre og orientere den nye hånden riktig. McCuscers kjemiske erstatning for dette kravet var retinsyre, som kroppen lager av vitamin A. Kjemikaliet spiller en rolle i å sette opp mønster i embryoer og har lenge vært kjent for å mønstre vev under regenerering.

I eksperimentet fjernet teamet fra McCuskers en liten firkant hud fra overarmen på 38 salamandere. To dager senere, når huden hadde grodd over, laget forskerne en liten spalte i huden og gled i en gelatinperle fuktet i FGF og BMP. Takket være den cocktailen skapte vevet et blastema hos 25 dyr - ingen nerve var nødvendig.

Omtrent en uke senere injiserte gruppen dyrene med retinsyre. Sammen med andre signaler som kommer fra det omkringliggende vevet, fungerte det som en mønstergenerator, og syv av aksolotlene spiret nye armer ut av sårstedet.

Oppskriften er langt fra perfekt: Noen salamandere vokste en ny arm, noen vokste to, og noen vokste tre, alle ut av samme sårflekk. McCusker mistenker at gelatinperlen kom i veien for celler som kontrollerer lemmets mønster. Nøkkelhandlingene produsert av den første skaden og sårepitelet forblir også mystiske.

Det er interessant at du kan overvinne noen av disse blokkene med relativt få vekstfaktorer, kommenterer Randal Voss, biolog ved University of Kentucky i Lexington. Vi vet fortsatt ikke helt hva som skjer i de aller første øyeblikkene.

Det var en gang

Hvis vi kjente de tidlige trinnene, kunne mennesker kanskje skape regenereringssymfonien. Folk har allerede mange av de mobile instrumentene som er i stand til å spille notene. Vi bruker i hovedsak de samme genene, på forskjellige måter, sier Ken Poss, en regenereringsbiolog ved Duke University Medical Center i Durham, som beskrev nye fremskritt innen regenerering, takket være genetiske verktøy, i 2017 Årlig gjennomgang av genetikk .

Regenerering kan ha vært en evne vi mistet, snarere enn noe salamandere fikk. Helt tilbake i vår evolusjonære fortid kunne de vanlige forfedrene til mennesker og salamandere ha vært regeneratorer, siden minst en fjern slektning av moderne salamandere kunne gjøre det. Paleontologer har oppdaget fossiler av 300 millioner år gamle amfibier med misdannelser i lemmer, vanligvis skapt av ufullkommen regenerering. Andre medlemmer av dyreriket, som visse ormer, fisk og sjøstjerner, kan også regenerere seg - men det er ikke klart om de bruker samme symfonipoengsnitt, sier Whited.

amfibiefossiler.png

Disse fossilene antyder at amfibier kalt Micromelerpeton regenererte lemmer for 300 millioner år siden. Det er fordi fossilene viser misdannelser, som smeltede bein, som vanligvis oppstår når gjenvekst ikke fungerer helt riktig.(Nadia B. Fröbisch et al / Proceedings of the Royal Society B 2014)

Et eller annet sted i genomene har alle dyr evnen, sier James Monaghan, en regenereringsbiolog ved Northeastern University i Boston. Tross alt, påpeker han at alle dyr vokser kroppsdeler som embryoer. Og faktisk er folk ikke helt inhabil på fornyelse. Vi kan vokse på fingertuppene, muskler, levervev og til en viss grad hud.

Men for større strukturer som lemmer, faller vår regenereringsmusikk fra hverandre. Menneskekropper tar dager å danne hud over en skade, og uten det avgjørende sårepitelet er håpet om regenerering knust før det begynner. I stedet skur vi og arr.

Det er ganske langt unna i fremtiden at vi vil kunne vokse et helt lem, sier McCusker. Jeg håper jeg tar feil, men det er min følelse.

Hun tror at andre medisinske applikasjoner kan komme mye tidligere, skjønt - for eksempel måter å hjelpe brenne ofre på. Når kirurger utfører hudtransplantater, overfører de ofte de øverste hudlagene, eller bruker lab-vokst hudvev. Men det er ofte en ufullkommen erstatning for det som gikk tapt.

Det er fordi huden varierer over kroppen; bare sammenlign huden på håndflaten din med leggen eller armhulen. Vevene som hjelper huden til å matche kroppens stilling, og gir funksjoner som svettekjertler og hår etter behov, ligger dypere enn mange transplantater. Erstatningshuden er kanskje ikke akkurat som den gamle huden. Men hvis forskere kunne skape hud med bedre posisjonsinformasjon, kunne de gjøre den overførte huden bedre egnet for den nye plasseringen.

Monaghan på sin side tenker på å regenerere netthinnen for mennesker som har makuladegenerasjon eller øye traumer. Axolotls kan vokse netthinnen (men overraskende nok er deres evne til å regenerere linsen begrenset til klekker). Han jobber med Northeastern University Chemical Engineer Rebecca Carrier, som har utviklet materialer for bruk i transplantasjoner. Hennes samarbeidspartnere tester transplantasjoner hos griser og mennesker, men finner de fleste av de transplanterte cellene er døende. Kanskje noe ekstra materiale kan skape et miljø for fornyelse, og kanskje axolotls kan foreslå noen ingredienser.

Carrier og Monaghan eksperimenterte med de transplanterte grisecellene i laboratorieretter, og fant at de var mer sannsynlig å overleve og utvikle seg til retinale celler hvis de vokste sammen med axolotl retina. Den spesielle ingrediensen ser ut til å være et tydelig sett med kjemikalier som finnes på axolotl, men ikke gris, netthinnen. Carrier håper å bruke denne informasjonen til å lage en kjemisk cocktail for å hjelpe transplantasjoner med å lykkes. Selv delvis gjenoppretting av synet ville være gunstig, bemerker Monaghan.

Takket være genetisk sekvensering og moderne molekylærbiologi, kan forskere fortsette å låse opp de mange gjenværende mysteriene ved regenerering: Hvordan skaper sårepitelet et miljø som fremmer regenerering? Hva avgjør hvilke celler som migrerer til et blastema, og hvilke som blir liggende? Hvordan klarer salamanderen å dyrke et nytt lem av nøyaktig riktig størrelse, ikke større, ikke mindre? Disse hemmelighetene og mer forblir skjult bak det Mona Lisa-smilet - i hvert fall for nå.

KjenneligDenne artikkelen dukket opprinnelig opp i Knowable Magazine , en uavhengig journalistisk innsats fra ideelle forlags årlige anmeldelser.




^